卵巢癌是最致命的妇科肿瘤[1]，主要在于“诊”，缺乏有效的筛查手段且起病隐匿，这令70%卵巢癌患者诊断时已是晚期，她们面临的将是大手术、多疗程化疗及多次复发和不断缩短的复发间隔。 “诊”之难，暂时无法从正面攻破，“疗”这条大道却可以愈发宽广。晚期卵巢癌的传统治疗彻底手术和规范化疗奠定了基础，而贝伐珠单抗、PARP抑制剂以及免疫检查点抑制剂等新型治疗药物的不断涌现，为卵巢癌患者带来了新的希望。 根据GLOBOCAN 2018提供的数据，我国2018年新发卵巢癌病例52970余例，居女性生殖系统肿瘤第三位；死亡病例30880余例，居女性生殖系统肿瘤第二位[2]。纵览近年中国肿瘤数据，可以发现卵巢癌的发病率在逐年上升[3]。 卵巢癌的危险因素很多，比如未生育、子宫内膜异位症、肥胖等，遗传因素也是近年来颇受关注的主要风险因素。从家族史来看，大约5%-10%卵巢癌患者的一级亲属有卵巢癌病史，从易感基因来看，携带胚系BRCA1突变的女性一生中患卵巢癌的风险高达40%-60%，携带BRCA2突变的女性达11%-27%[4]。 卵巢癌至今没有可靠的筛查手段。由于卵巢癌没有癌前病变，早期症状体征不特异，检测血清CA-125联合阴道超声进行检查作为女性体检的内容，如果将其推荐为常规筛查，并不降低卵巢癌的发病，还可能导致过度医疗，因此国际上不推荐对无症状女性进行卵巢癌常规筛查[5]。 正因为卵巢癌早期通常缺少特异性症状，早期诊断困难，70%患者确诊时已是III期或者IV期。卵巢癌I期患者的5年生存率超过90%，晚期上皮性卵巢癌患者九成以上会复发、5年生存率仅有30%[6]。但卵巢癌多数是化疗敏感肿瘤，彻底手术后按照指南推荐的有高循证医学依据的方案化疗，加上卵巢癌维持治疗治疗及全程管理，让越来越多的卵巢癌患者缓解、治愈。 从病理组织学上看，卵巢癌的90%以上是上皮性卵巢癌，这也是我们今天主要讨论的病理类型，其中高级别浆液性癌占比70%。上皮性卵巢癌异质性很强，包含不同的组织学类型，不同类型的临床特征、分子特征以及对治疗的敏感性各异（见下图）。 临床上按照不同的上皮性卵巢癌的分类采取不同的治疗措施，卵巢癌分子分型也为卵巢癌的个性化治疗提供更多的依据。 卵巢癌病理分类复杂，不同分类各组织病理具特征[7] 在卵巢癌漫长而复杂的治疗中，手术与化疗仍是最重要的环节。手术争取达到肉眼看不见是手术治疗的最高目标，为化疗和复发治疗加分，辅助化疗为主的全身系统性治疗，是卵巢癌治疗的重要措施，首选含铂联合化疗，要做到足量足疗程。 对于早期患者，国内外指南均推荐进行全面分期手术[8,9]，即全子宫、双附件、大网膜和切除肿瘤侵犯的组织器官，同时行盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结切除，在肿瘤局限于卵巢的还需要腹水细胞学检查，以确定分期。因此，手术不但切除肿瘤，对全面分期、指导后续治疗有重要意义，是初治卵巢癌的标准手术方式。对于I期或低风险肿瘤，也可以施行保留生育功能的全面分期手术[8,9]。 对于中晚期、无法进行全面分期手术的患者，若综合判断能通过手术实现满意减瘤，则可以选择初始肿瘤细胞减灭术；对于部分无法满意减瘤或无法耐受的患者，也可以先进行2-3个周期的新辅助化疗再行中间肿瘤细胞减灭术[8,9]。 复发患者同样可以考虑肿瘤细胞减灭术，但对于铂敏感复发卵巢癌患者二次手术的必要性，近年也有一些争议。根据GOG-0213研究的结果，与非手术组相比，铂敏感复发患者二次肿瘤细胞减灭术联合化疗并不能改善总生存期（OS）[10]，2020 ASCO会议 DESKTOP III 结果公布，改写了这个结论，对于AGO 评分阳性（ECOG 0分、腹水≤500ml和初次手术完全切除）的铂敏感复发患者，相比单纯含铂联合化疗，二次肿瘤细胞减灭术联合含铂化疗可以显著提高患者的PFS和OS[29]，其中“手术完全切除”是关键，有任何残留的患者都无法从二次肿瘤细胞减灭术中获益。所以，选择合适的患者，进行充分的术前评估，能够完成卵巢癌复杂手术的团队显得尤为重要。 作为卵巢癌系统性治疗的新辅助化疗适用于肿瘤体积较大、无法通过手术满意减瘤或不适合手术的Ⅲ/Ⅳ期患者，根据NCCN指南，适用Ⅲ-Ⅳ期患者的术后辅助化疗方案都可选用于新辅助治疗[9]。 Ⅱ-Ⅳ期患者初始化疗方案以紫杉醇/铂类的联合化疗为主，上皮性卵巢癌首选紫杉醇/卡铂（TC方案）或在此基础上联合贝伐珠单抗进行同步治疗及维持治疗[9]；其他推荐方案还包括紫杉醇剂量密集方案、多西他赛/卡铂、卡铂/阿霉素脂质体等。贝伐珠单抗一线治疗的加入可以显著延长卵巢癌患者一线治疗的中位无进展生存期（PFS）。 80%的晚期卵巢癌患者一线治疗期间或之后将会复发，复发卵巢癌化疗方案的选择与一线对铂类治疗的敏感性有关，按照无铂间期的长短，超过6个月为铂敏感复发，6个月以内则为铂耐药复发，在治疗中进展通常我们归为铂抵抗卵巢癌。 卵巢癌耐药性的产生[7] 对铂敏感复发患者，首选铂类为基础的联合化疗或铂类单药化疗方案，例如卡铂联合吉西他滨、阿霉素脂质体或紫杉醇，以及在此基础上联合贝伐珠单抗也可使患者的中位PFS进一步延长；对铂耐药复发患者，则首选非铂类单药化疗或与贝伐珠单抗联合，例如口服环磷酰胺、多西他赛、口服依托泊苷等[9]。 我们都知道，卵巢癌患者会经历多次复发，随着治疗次数的增加，复发间隔有逐渐缩短的趋势，最终对铂类化疗耐药[3]。所以，延缓复发，延长无铂治疗间期，对提高患者的PFS是至关重要的，靶向治疗带来新的希望。 随治疗次数增加，复发间隔逐渐缩短[12] 目前应用于卵巢癌治疗的靶向治疗和免疫治疗，主要指的是抗血管生成药物、多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂、免疫检查点抑制剂三大类。 当肿瘤直径>2mm时，就需要独立的血供来支持其生存和生长，因此阻断肿瘤微环境中新血管的生成，能达到控制肿瘤的作用。血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成早期和持续的启动因子，抗VEGF也是抗血管生成的重要策略，直接以VEGF为靶点的贝伐珠单抗则是此类药物的经典代表。 GOG-0218[12]和ICON-7[13]两项研究结果表明，含贝伐珠单抗的一线及维持治疗方案延长晚期卵巢癌患者的中位PFS。GOG-0218研究中贝伐珠单抗治疗组IV期患者的OS得到显著改善，ICON-7研究也表明对于IV期和III术后残存病灶大于1cm的高危患者，联合贝伐珠单抗治疗后可显著改善OS。 贝伐珠单抗联合化疗可显著改善PFS[12] OCEANS研究[14]、GOG-0213研究[15]和AURELIA研究[16]也分别表明了在铂敏感和铂耐药复发卵巢癌患者的化疗方案中加入贝伐珠单抗可显著提高中位PFS。虽然延长的PFS有限，但让晚期卵巢癌治疗看到希望。 除贝伐珠单抗之外，小分子抗血管生成药物也是潜在的选择，包括西地尼布、帕唑帕尼这些药物在卵巢癌中的应用尚处于临床研究与探索中，还未得到广泛应用。 DNA损伤应答(DDR)的两种主要机制包括多聚ADP核糖聚合酶（PARP）参与的DNA单链断裂损伤修复和BRCA1/2基因参与的同源重组修复（HRR）。因BRCA1/2突变及其他表观遗传学改变引起同源重组缺陷（HRD）时，PARP能代偿BRCA的修复作用，此时若抑制PARP，两种DNA损伤修复途径均出现障碍，便能促进肿瘤细胞的凋亡。这就是PARP抑制剂的作用机理[17]。 PARP抑制剂的作用机制及能够产生协同效应的通路[26] 目前NCCN指南中推荐用于卵巢癌靶向治疗的PARP抑制剂有奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利。 根据SOLO-1[18]研究的结果，奥拉帕利用于一线维持治疗可以显著提高BRCA突变卵巢癌患者的中位PFS；PAOLA-1[19]研究的亚组分析显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗，可以进一步将受益人群从BRCA突变扩大到HRD阳性患者；PRIMA研究[20]结果显示，无论患者的BRCA突变和HRD突变状态，尼拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持治疗都能够显著提升PFS；SOLO-2研究[21]和NOVA研究[22]则分别证实了奥拉帕利和尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的疗效。 随疾病进展的治疗选择[7] 卵巢癌中的免疫治疗主要是PD-1/L1抑制剂，当T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，T细胞的抗肿瘤活性就会被抑制，PD-1/L1抑制剂可以有效逆转这部分抑制作用，从而恢复T细胞的活性，使其能正常发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。 PD-1/L1抗体作用机制[27] FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于治疗不可切除或转移的高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）或高肿瘤突变负荷（TMB-H）的实体瘤，对于符合条件的卵巢癌患者免疫治疗也可选的治疗方案，但根据Keynote100[23]和Keynote028[24]研究的结果，帕博利珠单抗单药治疗用于卵巢癌的疗效并不理想。 最新报道的JAVELIN Ovarian 100研究[25]也显示在卵巢癌一线治疗中，与单纯化疗相比，在其基础上联合PD-L1单抗avelumab并不能改善患者的PFS，这也提示我们，在卵巢癌中，或许未来需要联合更强大的武器，即多靶点联合，如联合抗血管生成等，才能让免疫治疗这把尖刀变得更加锋利。 免疫联合是未来探索的方向[28] 小结 卵巢癌的治疗已经从单纯的“一刀切”发展成包括手术、化疗和靶向治疗在内的综合治疗格局。分子生物学的进步，基因测序技术的临床应用，有效生物标志物的发现都会使卵巢癌治疗走向更加精准诊断与治疗。七成患者确诊时已是中晚期的现状，以及晚期卵巢癌治疗的疗效，克服耐药与复发，如何尽量延长一线治疗后无铂间期均成为卵巢癌研究的热点。 以抗血管生成药和PARP抑制剂为代表的靶向药临床合理应用，表现出了良好的效果，此外，越来越多的免疫治疗及免疫治疗组合拳也表现出了治疗卵巢癌的潜力，免疫与靶向药联合的多项临床研究正在进行，我们期待即将公布的研究成果能开辟卵巢癌治疗的新格局。 参考资料： [1] Jayson G C, Kohn E C, Kitchener H C, et al. 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手术+化疗的成就与挑战
属于靶向与免疫的未来
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